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幾種帕金森病(PD)動(dòng)物模型構(gòu)建方法的優(yōu)劣勢分析

更新時(shí)間:2025-09-11   點(diǎn)擊次數(shù):302次

如何選擇帕金森病(PD)動(dòng)物模型構(gòu)建方法?

—神經(jīng)毒素、基因修飾、病毒載體及 α-Syn預(yù)制原纖維(PFF) 的優(yōu)劣對比

 

此文主要依據(jù)邁克爾·??怂古两鹕⊙芯炕饡?huì)(Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research)主導(dǎo)并發(fā)表的:“Best Practices for Generating and Using Alpha-Synuclein Pre-Formed Fibrils to Model Parkinson’s Disease in Rodents"進(jìn)行整理,感興趣者可以閱讀原文。

 

帕金森病(Parkinson's Disease, PD)是一種常見的、進(jìn)行性的中老年神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。它由英國醫(yī)生詹姆斯·帕金森于1817年首-次在其論文《論震顫麻痹》中系統(tǒng)描述,故而得名。帕金森病主要影響大腦中控制運(yùn)動(dòng)的區(qū)域,導(dǎo)致一系列運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀,是全-球-第二常見的神經(jīng)退行性疾病,僅次于阿爾茨海默病。60歲以上人群患病率約 1%,且預(yù)計(jì)隨人口老齡化將在未來 30 年翻倍。

 

帕金森病的核心病理特征:

多巴胺能神經(jīng)元丟失:位于中腦黑質(zhì)致密部(Substantia Nigra pars compacta, SNpc)的多巴胺能神經(jīng)元大量、選擇性地死亡。這些神經(jīng)元負(fù)責(zé)產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺(Dopamine),并向大腦的紋狀體(Striatum)發(fā)送信號,以協(xié)調(diào)和啟動(dòng)自主運(yùn)動(dòng)。

α-突觸核蛋白異常聚集:在死亡的神經(jīng)元內(nèi),可以觀察到一種名為α-突觸核蛋白(α-synuclein)的蛋白質(zhì)發(fā)生錯(cuò)誤折疊并聚集,形成不溶性的包涵體,被稱為路易小體(Lewy bodies)和路易神經(jīng)突(Lewy neurites)。這種異常蛋白的聚集和在腦內(nèi)“播散"被認(rèn)為是疾病進(jìn)展的關(guān)鍵機(jī)制。

 

由于PD病因復(fù)雜,涉及遺傳和環(huán)境等多重因素,在人體中進(jìn)行病理機(jī)制研究和藥物開發(fā)存在極大局限。因此,構(gòu)建能夠模擬PD關(guān)鍵特征的動(dòng)物模型成為了科學(xué)研究不-可或-缺的工具。目前主要有以下幾種構(gòu)建方法:

1. 神經(jīng)毒素模型 ( Neurotoxin Models ) 

◆ 代表方法:6-羥基多巴胺(6-OHDA)注射、1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)給藥。

優(yōu)點(diǎn):

◆ 造??焖佟⒏咝В嚎稍跀?shù)天至數(shù)周內(nèi)誘導(dǎo)出顯著的多巴胺能神經(jīng)元丟失和運(yùn)動(dòng)功能障礙。

◆ 病理特征明確:能可靠地復(fù)制PD的核心病理——黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的快速、大量死亡和紋狀體多巴胺耗竭。

◆ 行為學(xué)表型清晰:易于通過旋轉(zhuǎn)行為(6-OHDA大鼠模型)或運(yùn)動(dòng)能力測試評估藥效,是藥物篩選和對癥治療研究的金標(biāo)準(zhǔn)。

缺點(diǎn):

◆ 缺乏α-突觸核蛋白病理:這是最大的局限。這些模型不產(chǎn)生α-突觸核蛋白(aSyn)聚集形成的路易小體和路易神經(jīng)突,無法研究aSyn在PD發(fā)病中的核心作用。

◆ 急性損傷,非漸進(jìn)性:毒素誘導(dǎo)的黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)快速退變與人類疾病的進(jìn)程并不相符:人類 PD 可在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前數(shù)十年即已起病,而毒素模型無法用于在癥狀前期測試疾病修飾療法。

◆ 非特異性毒性:高劑量可能影響其他神經(jīng)元類型。

 

2. 基因修飾模型 ( Genetic Models )

◆ 代表方法:SNCA、LRRK2、PINK1、DJ-1 等轉(zhuǎn)基因或基因敲除小鼠模型

優(yōu)點(diǎn)

◆ 病因?qū)W相關(guān):直接關(guān)聯(lián)PD的遺傳因素,有助于研究特定基因在疾病發(fā)生中的作用機(jī)制。

◆ 可研究aSyn病理:部分aSyn轉(zhuǎn)基因模型(尤其是過表達(dá)突變型aSyn的模型)能在腦內(nèi)形成aSyn聚集物,為研究aSyn的毒性機(jī)制提供了平臺(tái)。

◆ 漸進(jìn)性發(fā)展:更接近人類PD的緩慢進(jìn)展過程。

缺點(diǎn):

◆ 病理不完-全:大多數(shù)模型缺乏顯著的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元大量丟失這一PD最核心的特征。aSyn聚集物的分布和形態(tài)也常與人類路易病理不完-全一致。即便觀察到黑質(zhì)紋狀體變性及運(yùn)動(dòng)表型,其嚴(yán)重程度也高度依賴于轉(zhuǎn)基因的表達(dá)水平及所用啟動(dòng)子

◆ 表型溫和或不一致:運(yùn)動(dòng)障礙通常較輕微或出現(xiàn)較晚,且不同品系、不同實(shí)驗(yàn)室間結(jié)果差異大,可重復(fù)性差。

◆ 僅模擬少數(shù)病例:家族性PD僅占所有-病例的10%左右,多數(shù)散發(fā)性PD的病因不明。

◆ 耗時(shí)長:轉(zhuǎn)基因小鼠構(gòu)建所需時(shí)間較長,需數(shù)月至一年

 

3. 病毒載體模型

◆ 代表方法:AAV-aSyn、AAV-LRRK2注射

優(yōu)點(diǎn):

◆ 病理特征:可同時(shí)再現(xiàn)該病的兩大病理特征——黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)變性和異常、聚集或磷酸化 α-突觸核蛋白(aSyn)的包涵體形成;

◆ 行為學(xué):可產(chǎn)生行為表型;

◆ 蛋白表達(dá)可調(diào):可調(diào)整蛋白過表達(dá)水平,使其降至亞毒性水平,或延長退行性變出現(xiàn)的時(shí)間

缺點(diǎn):

◆ 病程不一致:aSyn 表達(dá)量需比內(nèi)源性水平高出數(shù)倍,方能產(chǎn)生顯著的 PD 表型

◆ 病理不一致:該模型產(chǎn)生的 aSyn 聚集體并不呈絲狀結(jié)構(gòu),可能無法復(fù)制 PD 患者腦內(nèi) aSyn 包涵體的諸多特征

 

4. Stressmarq活性α-突觸核蛋白預(yù)制原纖維模型(活性αSyn PFF 模型)

◆ 代表方法:將體外制備的重組α-突觸核蛋白預(yù)制原纖維(pre-formed fibrils, PFFs)注射到動(dòng)物腦內(nèi)(如紋狀體或嗅球)。這些外源的PFFs作為“種子",被神經(jīng)元攝取后,會(huì)“招募"內(nèi)源性的正常aSyn發(fā)生錯(cuò)誤折疊并聚集,形成類似路易體的病理包涵體,并沿神經(jīng)連接逐步播散,最終導(dǎo)致黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的進(jìn)行性喪失和運(yùn)動(dòng)功能障礙。

優(yōu)點(diǎn):

◆ 高度模擬核心病理:同時(shí)具備aSyn的病理性聚集(路易樣包涵體)和進(jìn)行性的多巴胺能神經(jīng)元丟失,是目前最-接-近人類PD病理特征的模型。可誘導(dǎo)內(nèi)源性 aSyn 在 S129 位點(diǎn)發(fā)生高度磷酸化、泛素化

◆ 病理進(jìn)程可控:可精確控制 aSyn PFF 的引入時(shí)空。這使得研究者能夠在誘導(dǎo)帕金森癥狀之前獲取行為學(xué)基線數(shù)據(jù),為預(yù)防性治療研究提供窗口,并為干預(yù)策略設(shè)定明確的退變時(shí)間進(jìn)程。

◆ 基于內(nèi)源性蛋白:盡管注射來源于重組 aSyn 的PFF,屬于“超生理水平"誘導(dǎo)模型,但其aSyn 總量更貼近人類實(shí)際情況。尤為重要的是,與病毒載體模型不同,aSyn PFF 模型所呈現(xiàn)的病理變化并非源于外源蛋白的過表達(dá),而是注射后觸發(fā)內(nèi)源性 aSyn 發(fā)生 PD 相關(guān)的病理改變

◆ 適用于多種動(dòng)物:已在大鼠、小鼠甚至非人靈長類動(dòng)物中成功建立。

缺點(diǎn):

◆ 造模周期長:病理發(fā)展緩慢,通常需要3-6個(gè)月甚至更長時(shí)間才能觀察到顯著的神經(jīng)元丟失和行為學(xué)改變。

◆ 技術(shù)要求高:PFFs的制備(需要精確的孵育條件)和驗(yàn)證(需確認(rèn)其形態(tài)和致病性)過程復(fù)雜,批次間差異可能影響結(jié)果的可重復(fù)性。(不過Stressmarq可提供高穩(wěn)定性,經(jīng)過驗(yàn)證的具有-病理活性的PFFs。) 

 

雖然,目前沒有一種模型能完-美復(fù)制人類PD的所有方面。研究者應(yīng)根據(jù)具體科學(xué)問題選擇最合適的模型,或結(jié)合多種模型的優(yōu)勢。但,aSyn PFF模型因其能同時(shí)再現(xiàn)PD的兩大核心病理特征,正迅速成為研究PD發(fā)病機(jī)制和開發(fā)根本性療法的首-選工具。  

 

StressMarq 提供的活性 alpha 突觸核蛋白預(yù)制原纖維 (PFFs) 可以聚集alpha 突觸核蛋白活性單體形成新的原纖維, 并且可以用于誘導(dǎo)內(nèi)源性alpha突觸核蛋白的磷酸化和神經(jīng)元中路易體的形成,以及體外寡聚化研究。

 

StressMarq 近10年來一直致力于開發(fā)多種不同形式的神經(jīng)退行性疾病相關(guān)蛋白的產(chǎn)品,包括 α-突觸核蛋白、β-突觸核蛋白、γ-突觸核蛋白、Tau、淀粉樣β蛋白、SOD1 和 TTR的預(yù)制原纖維(PFFs)、寡聚體和單體形式的蛋白制劑。StressMarq的目標(biāo)是成為開發(fā)和提供具有-病理活性的蛋白聚集體的全球領(lǐng)-導(dǎo)者,幫助科學(xué)家構(gòu)建疾病模型,并加速神經(jīng)退行性疾病的藥物研發(fā)。

 

 

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