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Vectorlabs欣博盛生物:dPEG與傳統(tǒng)PEG以及其他烷基交聯(lián)劑產(chǎn)品的優(yōu)勢(shì)

更新時(shí)間:2025-06-20   點(diǎn)擊次數(shù):374次

作為L(zhǎng)inker的dPEG

研究證明,通過(guò)交聯(lián)劑將不同物質(zhì)結(jié)合在一起的能力已被證明是診斷和藥物輸送系統(tǒng)中非常有用的一項(xiàng)技術(shù)。由多分散PEG組成的交聯(lián)劑已被用于制備多種多聚物以及將靶向配體偶聯(lián)到納米顆粒上。這通常用于需要非常大的尺寸以提供良好的DMPK性能并且受多分散性影響較小。然而,一些特性,如靶結(jié)合或細(xì)胞內(nèi)化,可能會(huì)受到大尺寸的不利影響,進(jìn)而對(duì)PEG鏈長(zhǎng)度變化的治療敏感性也會(huì)有所差異。但是,更小的均一dPEG則可以解決這些難題。由小烷基組成的傳統(tǒng)交聯(lián)劑(如SPDP, SIAB, SMCC, EMCS等)多年來(lái)也一直是用于生物偶聯(lián)的支柱,但隨著共軛設(shè)計(jì)變得更加復(fù)雜,它們固有的疏水性也導(dǎo)致其應(yīng)用受到限制。例如,當(dāng)多個(gè)實(shí)體分子共軛在一起或進(jìn)行接近性分析時(shí),連接劑成分對(duì)克服固有的疏水性至關(guān)重要。雖然有幾種烷基連接劑能夠以磺化形式存在,可以提高較小的連接劑的水溶性,但它們?cè)谳^大結(jié)構(gòu)中的應(yīng)用中仍然存在問(wèn)題。此外,多種帶負(fù)電荷的磺酸鹽也可能會(huì)導(dǎo)致非特異性相互作用。

 

dPEG產(chǎn)品將烷基連接物的精確性以及PEG的生物相容性結(jié)合在一起,沒(méi)有任何疏水缺陷,具有高度的靈活性,并且其擁有多種獨(dú)-特的結(jié)構(gòu)來(lái)確定結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系并優(yōu)化偶聯(lián)性質(zhì)。在下面的例子中,Vector Laboratories展示了dPEG linker的獨(dú)-特優(yōu)勢(shì)。

 

小分子偶聯(lián)物(Small molecule conjugates)

小分子偶聯(lián)物.png

 

有研究證明了使用dPEG將小分子與診斷顯像劑連接起來(lái)的優(yōu)勢(shì)。例如,當(dāng)用2 kDa PEG、1 kDa PEG或dPEG24交聯(lián)劑制備熒光素標(biāo)記的葉酸二聚體時(shí),具有dPEG24交聯(lián)的二聚體表現(xiàn)出最高的細(xì)胞攝取量。在另一項(xiàng)關(guān)于多肽多聚體的研究中,PCMA靶向配體的兩種二聚體通過(guò)兩種均一的PEG4 linker與DOTA結(jié)合,提供了一種四聚體,比二聚體和單體結(jié)合物具有更好的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)(PK)和腫瘤靶向性。

 

多肽偶聯(lián)物(Peptide Conjugates)

多肽偶聯(lián)物.png

 

研究表明,dPEG間隔劑(dPEG spacers)可以改善多肽藥物偶聯(lián)物的性能。例如,可以通過(guò)使用dPEG4間隔劑提高RGD-隱霉素偶聯(lián)物的溶解度。此外,dPEG4還可以促進(jìn)RGD-Glu-MMAE偶聯(lián)物的有效載荷釋放。

 

寡核苷酸偶聯(lián)物(Oligo Conjugates)

寡核苷酸偶聯(lián)物.png

 

目前,寡核苷酸藥物的遞送是限制其應(yīng)用的主要障礙之一。因此,科研工作者們研發(fā)設(shè)計(jì)了多種基于PEG交聯(lián)劑的提送系統(tǒng)用于寡核苷酸偶聯(lián)物的遞送,包括抗體偶聯(lián)物,肽偶聯(lián)物和脂質(zhì)偶聯(lián)物。例如,有多種脂質(zhì)-寡核苷酸偶聯(lián)物(lipid-ON conjugates),包括線性和SideWinder®型dPEG4間隔劑,可用于調(diào)節(jié)藥代動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)和跨膜遞送。

 

降解物和降解物偶聯(lián)物(Degraders and Degrader Conjugates)

降解物和降解物偶聯(lián)物.png

 

鄰近誘導(dǎo)降解(Proximity-induced degradation)是一種很有前景的新方法,可用于對(duì)無(wú)法藥物治療的靶點(diǎn)進(jìn)行藥物治療的研究,且PROTACs是較受歡迎的降解物之一。連接酶和目標(biāo)蛋白的配體之間的連接物通常是烷基linker或短而均一的PEG4 linker,它們?cè)赑ROTAC的開(kāi)發(fā)中起著關(guān)鍵作用。通過(guò)優(yōu)化dPEG的長(zhǎng)度可以實(shí)現(xiàn)高效的降解,并且一些基于dPEG的linker有助于設(shè)計(jì)“可點(diǎn)擊"的PROTAC,從而更快地優(yōu)化配體組合。

 

片段偶聯(lián)物(Fragment Conjugates)

片段偶聯(lián)物.png

 

目前,正在研發(fā)中的片段偶聯(lián)物有望克服與抗體大尺寸相關(guān)的研究難點(diǎn),例如抗體藥物擴(kuò)散性和腫瘤組織穿透力差等。由于抗體片段的尺寸較小,連接體linker的特性可以在修飾偶聯(lián)物的性質(zhì)方面發(fā)揮更大的作用。例如,使用不同長(zhǎng)度的dPEG間隔劑將靶向雙特異性抗體的TAG72與DOTA進(jìn)行交聯(lián)。dPEG48間隔劑能夠增加雙特異性抗體的流體力學(xué)體積,從而減少腎臟清除率,提高腫瘤攝取。其中dPEG48間隔劑提供最高的腫瘤/腎臟比率。Vector Labs的SideWinder®交聯(lián)劑也被證明對(duì)diabody-TCO-MMAE偶聯(lián)物有益,其中較小體積的生物制劑需要正交PEG修飾劑來(lái)防止TCO觸發(fā)物在體內(nèi)失活。

 

抗體偶聯(lián)物(Antibody Conjugates)

抗體偶聯(lián)物.png

 

抗體偶聯(lián)藥物(ADC)利用dPEG間隔劑的特性來(lái)抵消疏水性有效載荷的不利影響,并改善PC、PK、BD和毒性。雖然線性dPEG交聯(lián)劑提供了疏水性降低的有效載荷(例如,特西林),但類Sidewinder™的交聯(lián)劑已被證明可以增加腫瘤攝取,減少脫靶攝取,并提高ADC對(duì)各種有效載荷的耐受性。此外,有研究證實(shí),類BodyArmor™ linker還可以提供額外的結(jié)構(gòu)變量,用于控制有效載荷保護(hù)和酶介導(dǎo)的有效載荷釋放。

 

納米顆粒偶聯(lián)物(NP Conjugates)

納米顆粒偶聯(lián)物.png

 

納米顆粒通常通過(guò)被動(dòng)靶向改善藥物遞送,目前正在探索通過(guò)連接靶向目標(biāo)實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向。傳統(tǒng)而言,這一方法是通過(guò)多分散的PEG交聯(lián)劑實(shí)現(xiàn)的,但抗原結(jié)合和細(xì)胞內(nèi)化都受到PEG涂層和交聯(lián)劑中EO單位數(shù)量的影響。在一項(xiàng)關(guān)于靶向膠束和脂質(zhì)體的研究中發(fā)現(xiàn),使用不同長(zhǎng)度的dPEG交聯(lián)劑連接整合素或HER2靶向肽,細(xì)胞內(nèi)化取決于dPEG長(zhǎng)度、靶向抗原和納米顆粒的類型。只有dPEG才能優(yōu)化具有這種粒度的靶向納米顆粒的的性能。

 

dPEG在化學(xué)和生物學(xué)的十字路口

總而言之,dPEG技術(shù)是眾多生物偶聯(lián)療法和臨床診斷分析的基礎(chǔ)。眾多研究已經(jīng)展示了基于dPEG linker的實(shí)用性,并闡述了這種交聯(lián)劑優(yōu)-越的靶標(biāo)特異性,其能夠改善腫瘤攝取并具有更低的毒性。使用dPEG作為連接劑(linker)、改性劑、嵌段共聚物或功能標(biāo)簽的優(yōu)勢(shì)在于它的離散性,這是傳統(tǒng)PEG所不具備的。

Vector Laboratories擁有深厚的技術(shù)專長(zhǎng)和制造能力,可以幫助您設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)獨(dú)-特的基于dPEG的產(chǎn)品,以便將其運(yùn)用到您的偶聯(lián)方案中。通過(guò)BioDesign服務(wù),我們可以為您提供個(gè)性化的專家指導(dǎo)咨詢,將您的生物偶聯(lián)療法提升到一個(gè)新的水平。

 

文獻(xiàn)引用

1. Giese M.W., Woodman R.H., Hermanson G.T., Davis P.D., et al. (2021). Chapter 9: The Use of Uniform PEG Compounds in the Design of ADCs. The Royal Society of Chemistry, ch. 9, 286-376. [The Royal Society of Chemistry]

2. Tiberghien A.C., Levy J.N., Masterson L.A., Patel N.V., Adams L.R., Corbett S., Williams D.G., Hartley J.A., Howard P.W., et al. (2016). Design and Synthesis of Tesirine, a Clinical Antibody-Drug Conjugate Pyrrolobenzodiazepine Dimer Payload. ACS Med Chem Lett., 7(11), 983-987. [PubMed]

3. Giese M., Davis P.D., Woodman R.H., Hermanson G., Pokora A., Vermillion M. et al. (2021). Linker Architectures as Steric Auxiliaries for Altering Enzyme-Mediated Payload Release from Bioconjugates. Bioconjugate Chemistry, 32(10), 2257-2267. [ACSPub]

 

品牌簡(jiǎn)介

Vector Laboratories

Vector Laboratories位于舊金山灣區(qū),由Jim Whitehead博士于1976年創(chuàng)建該品牌,Vector致力于為世界各地的研究人員創(chuàng)造性能最佳的產(chǎn)品。2016年被Maravai LifeSciences品牌收購(gòu),成為其品牌一部分。Vector Laboratories是研發(fā)免疫組織化學(xué)、免疫熒光、糖生物學(xué)和生物結(jié)合的標(biāo)記和檢測(cè)試劑的先驅(qū),并已成為該領(lǐng)域市場(chǎng)的領(lǐng)-導(dǎo)者。作為第-一家開(kāi)發(fā)出avidin-biotin酶復(fù)合物試劑盒(VECTASTAIN ABC試劑盒)用于免疫組織化學(xué)染色和抗熒光淬滅封片劑(VECTASHIELD® Mounting Media)用于免疫熒光染色的商業(yè)化公司,Vector已經(jīng)從世界各地引進(jìn)了600多種用于疾病和治療研究的試劑和試劑盒。Vector的設(shè)施通過(guò)了ISO 9001:2015認(rèn)證,其研究成果已被350,000多種科學(xué)出版物引用。

 

 

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