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用于生物偶聯(lián)療法BioDesign™ dPEG® Linker連接平臺(tái)

更新時(shí)間:2024-05-22   點(diǎn)擊次數(shù):745次

Vector Laboratories|用于生物偶聯(lián)療法BioDesign™ dPEG®Linker連接平臺(tái)

 

術(shù)語dPEG®代表“離散PEG(discrete PEG)",這是一種均一的、單分子量(MW)、高純度的新一代聚乙二醇聚合物。Vector Laboratorie采用其受專-利保護(hù)的專有生產(chǎn)工藝,可生產(chǎn)提供適合于各種應(yīng)用場景,具有特定分子量、活性基團(tuán)、功能分子和架構(gòu)(如圖1和圖2所示)dPEG。PEG分子本身具有惰性、無毒性、水溶性和生物相容性,這些特性與dPEG的上述所提及的特征相結(jié)合時(shí),它將成為設(shè)計(jì)、優(yōu)化與開發(fā)生物偶聯(lián)療法的強(qiáng)有力工具[1][2]。

 

Vector Labs可提供的dPEG產(chǎn)品種類

基于dPEG的系列產(chǎn)品

◆ 用于偶聯(lián)生物制品、有效載荷、載體和表面的Homo-、hetero-和多功能交聯(lián)劑。

◆ 各類反應(yīng)基團(tuán)種類繁多,可用于偶聯(lián)反應(yīng)的基團(tuán),包括點(diǎn)擊化學(xué)(click chemistry),生物正交(biorthogonal),位點(diǎn)特異性(site-specific),酶催化(enzymatic)和隨機(jī)方法(stochastic approaches)。

◆ 柔性Linker架構(gòu)設(shè)計(jì)的構(gòu)建模塊和中間體。

◆ 具有各種規(guī)格、結(jié)構(gòu)和加帽的化學(xué)修飾試劑。

◆ 用于聚合物和脂質(zhì)納米顆粒的嵌段共聚物。

◆ 親和標(biāo)簽,如生物素、脂質(zhì)和半抗原等

◆ 高親水性的熒光基團(tuán)

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圖 1:dPEG® 產(chǎn)品的功能基團(tuán)、反應(yīng)基團(tuán)、標(biāo)記基團(tuán)和保護(hù)基團(tuán)示例。

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圖2:dPEG®產(chǎn)品的可用架構(gòu)。支鏈dPEG®產(chǎn)品可以有3個(gè)或9個(gè)分支。Sidewinder™產(chǎn)品是一類新的dPEG®結(jié)構(gòu),可通過多種新方式將dPEG®應(yīng)用于診斷和治療行業(yè)。BodyArmor®產(chǎn)品結(jié)構(gòu)類似于Sidewinder,但其包括額外的正交dPEG®鏈。

 

dPEG與傳統(tǒng)PEG的比較

傳統(tǒng)的PEG(聚乙二醇)具有較大的分子量,并具有分散性。其在藥物開發(fā)中的首-次臨床應(yīng)用是對(duì)蛋白質(zhì)、肽和酶(Oncaspar、Adagen、Peg-Intron等)進(jìn)行PEG化,以改善其藥物代謝和藥代動(dòng)力學(xué) (DMPK) 特性。 這種通過共價(jià)連接PEG來改變藥物理化(PC)或 DMPK特性的方法目前已用于多種治療方式,包括抗體片段、肽、小分子、寡核苷酸和納米顆粒等。

 

Vector Laboratories的dPEG或均一PEG(均質(zhì)PEG)可用于進(jìn)一步優(yōu)化藥物理化和治療藥物的吸附、分布、代謝、消除和毒性(ADMET)特性,以達(dá)到靶向性、溶解性和穩(wěn)定性的要求。表1列舉了dPEG與傳統(tǒng)PEG 相比的一些優(yōu)勢。

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表1:傳統(tǒng)PEG和dPEG的區(qū)別。

 

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Fig1  傳統(tǒng)PEG和 dPEG®(Vectorlabs)質(zhì)譜圖比較

 

dPEG的廣泛應(yīng)用

由于其獨(dú)-特的生物相容性、一致性和可設(shè)計(jì)性,dPEG可在各種應(yīng)用中提供良好的性能,主要包括以下方面:

◆ 作為偶聯(lián)物的Linker,如抗體藥物偶聯(lián)物(ADCs)、片段藥物偶聯(lián)物(FDCs)、蛋白質(zhì)藥物偶聯(lián)物(PDCs)、小分子藥物偶聯(lián)物(SMDCs)、寡核苷酸偶聯(lián)物(OCs)和藥物傳遞系統(tǒng)(DDS),沒有烷基linker的疏水性和多分散linker的不確定性(見表2)。

◆ 間隔劑和空間修飾試劑(Spacers and spatial modifiers),以高度的靈活性探索和優(yōu)化臨近效應(yīng)(proximity effects)。

◆ 表面調(diào)節(jié)劑用于改變小分子、寡核苷酸、多肽、蛋白質(zhì)、抗體、聚合物、樹狀大分子、脂質(zhì)納米顆粒和無機(jī)表面/納米顆粒的大小、形狀、電荷、疏水性、滲透性等

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表2:不同交聯(lián)劑類型的比較

 

dPEG與傳統(tǒng)PEG以及其他烷基交聯(lián)劑產(chǎn)品的優(yōu)勢。

作為Linker的dPEG

研究證明,通過交聯(lián)劑將不同物質(zhì)結(jié)合在一起的能力已被證明是診斷和藥物輸送系統(tǒng)中非常有用的一項(xiàng)技術(shù)。由多分散PEG組成的交聯(lián)劑已被用于制備多種多聚物以及將靶向配體偶聯(lián)到納米顆粒上。這通常用于需要非常大的尺寸以提供良好的DMPK性能并且受多分散性影響較小。然而,一些特性,如靶結(jié)合或細(xì)胞內(nèi)化,可能會(huì)受到大尺寸的不利影響,進(jìn)而對(duì)PEG鏈長度變化的治療敏感性也會(huì)有所差異。但是,更小的均一dPEG則可以解決這些難題。由小烷基組成的傳統(tǒng)交聯(lián)劑(如SPDP, SIAB, SMCC, EMCS等)多年來也一直是用于生物偶聯(lián)的支柱,但隨著共軛設(shè)計(jì)變得更加復(fù)雜,它們固有的疏水性也導(dǎo)致其應(yīng)用受到限制。例如,當(dāng)多個(gè)實(shí)體分子共軛在一起或進(jìn)行接近性分析時(shí),連接劑成分對(duì)克服固有的疏水性至關(guān)重要。雖然有幾種烷基連接劑能夠以磺化形式存在,可以提高較小的連接劑的水溶性,但它們在較大結(jié)構(gòu)中的應(yīng)用中仍然存在問題。此外,多種帶負(fù)電荷的磺酸鹽也可能會(huì)導(dǎo)致非特異性相互作用。

 

dPEG產(chǎn)品將烷基連接物的精確性以及PEG的生物相容性結(jié)合在一起,沒有任何疏水缺陷,具有高度的靈活性,并且其擁有多種獨(dú)-特的結(jié)構(gòu)來確定結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系并優(yōu)化偶聯(lián)性質(zhì)。在下面的例子中,Vector Laboratories展示了dPEG linker的獨(dú)-特優(yōu)勢。

 

【小分子偶聯(lián)物(Small molecule conjugates)

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有研究證明了使用dPEG將小分子與診斷顯像劑連接起來的優(yōu)勢。例如,當(dāng)用2 kDa PEG、1 kDa PEG或dPEG24交聯(lián)劑制備熒光素標(biāo)記的葉酸二聚體時(shí),具有dPEG24交聯(lián)的二聚體表現(xiàn)出最高的細(xì)胞攝取量。在另一項(xiàng)關(guān)于多肽多聚體的研究中,PCMA靶向配體的兩種二聚體通過兩種均一的PEG4 linker與DOTA結(jié)合,提供了一種四聚體,比二聚體和單體結(jié)合物具有更好的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)(PK)和腫瘤靶向性。

  

多肽偶聯(lián)物(Peptide Conjugates)

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研究表明,dPEG間隔劑(dPEG spacers)可以改善多肽藥物偶聯(lián)物的性能。例如,可以通過使用dPEG4間隔劑提高RGD-隱霉素偶聯(lián)物的溶解度。此外,dPEG4還可以促進(jìn)RGD-Glu-MMAE偶聯(lián)物的有效載荷釋放。

 

寡核苷酸偶聯(lián)物(Oligo Conjugates)

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目前,寡核苷酸藥物的遞送是限制其應(yīng)用的主要障礙之一。因此,科研工作者們研發(fā)設(shè)計(jì)了多種基于PEG交聯(lián)劑的提送系統(tǒng)用于寡核苷酸偶聯(lián)物的遞送,包括抗體偶聯(lián)物,肽偶聯(lián)物和脂質(zhì)偶聯(lián)物。例如,有多種脂質(zhì)-寡核苷酸偶聯(lián)物(lipid-ON conjugates),包括線性和SideWinder®型dPEG4間隔劑,可用于調(diào)節(jié)藥代動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)和跨膜遞送。

 

降解物和降解物偶聯(lián)物(Degraders and Degrader Conjugates)

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鄰近誘導(dǎo)降解(Proximity-induced degradation)是一種很有前景的新方法,可用于對(duì)無法藥物治療的靶點(diǎn)進(jìn)行藥物治療的研究,且PROTACs是較受歡迎的降解物之一。連接酶和目標(biāo)蛋白的配體之間的連接物通常是烷基linker或短而均一的PEG4 linker,它們在PROTAC的開發(fā)中起著關(guān)鍵作用。通過優(yōu)化dPEG的長度可以實(shí)現(xiàn)高效的降解,并且一些基于dPEG的linker有助于設(shè)計(jì)“可點(diǎn)擊"的PROTAC,從而更快地優(yōu)化配體組合。

 

片段偶聯(lián)物(Fragment Conjugates)

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目前,正在研發(fā)中的片段偶聯(lián)物有望克服與抗體大尺寸相關(guān)的研究難點(diǎn),例如抗體藥物擴(kuò)散性和腫瘤組織穿透力差等。由于抗體片段的尺寸較小,連接體linker的特性可以在修飾偶聯(lián)物的性質(zhì)方面發(fā)揮更大的作用。例如,使用不同長度的dPEG間隔劑將靶向雙特異性抗體的TAG72與DOTA進(jìn)行交聯(lián)。dPEG48間隔劑能夠增加雙特異性抗體的流體力學(xué)體積,從而減少腎臟清除率,提高腫瘤攝取。其中dPEG48間隔劑提供最高的腫瘤/腎臟比率。Vector Labs的SideWinder®交聯(lián)劑也被證明對(duì)diabody-TCO-MMAE偶聯(lián)物有益,其中較小體積的生物制劑需要正交PEG修飾劑來防止TCO觸發(fā)物在體內(nèi)失活。

 

抗體偶聯(lián)物(Antibody Conjugates)

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抗體偶聯(lián)藥物(ADC)利用dPEG間隔劑的特性來抵消疏水性有效載荷的不利影響,并改善PC、PK、BD和毒性。雖然線性dPEG交聯(lián)劑提供了疏水性降低的有效載荷(例如,特西林),但類Sidewinder™的交聯(lián)劑已被證明可以增加腫瘤攝取,減少脫靶攝取,并提高ADC對(duì)各種有效載荷的耐受性。此外,有研究證實(shí),類BodyArmor™ linker還可以提供額外的結(jié)構(gòu)變量,用于控制有效載荷保護(hù)和酶介導(dǎo)的有效載荷釋放。

 

納米顆粒偶聯(lián)物(NP Conjugates)

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納米顆粒通常通過被動(dòng)靶向改善藥物遞送,目前正在探索通過連接靶向目標(biāo)實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向。傳統(tǒng)而言,這一方法是通過多分散的PEG交聯(lián)劑實(shí)現(xiàn)的,但抗原結(jié)合和細(xì)胞內(nèi)化都受到PEG涂層和交聯(lián)劑中EO單位數(shù)量的影響。在一項(xiàng)關(guān)于靶向膠束和脂質(zhì)體的研究中發(fā)現(xiàn),使用不同長度的dPEG交聯(lián)劑連接整合素或HER2靶向肽,細(xì)胞內(nèi)化取決于dPEG長度、靶向抗原和納米顆粒的類型。只有dPEG才能優(yōu)化具有這種粒度的靶向納米顆粒的的性能。

 

共價(jià)連接dPEG可作為PC和ADMET性能改良劑

抗體片段(Antibody fragments)

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工程抗體片段的 PEG 化通常使用較大的多分散 PEG(Cimzia、Dapirolizumab Pegol 等)來延長小分子量蛋白的半衰期。最近,Genentech公司的研究人員注意到,將多種Fab偶聯(lián)物與16 kDa的支鏈dPEG(QBD-11487)偶聯(lián)后,其流體力學(xué)半徑約為5 nm,超過了公-認(rèn)的腎臟過濾尺寸臨界值。另外,Astra Zeneca 公司的研究人員制備了一組雙特異性抗體偶聯(lián)物,并注意到通過與較小支鏈的 5 kDa dPEG(如 QBD-11471)偶聯(lián),雙特異性抗體的尺寸可從 2.9 nm 增加到 3.3 nm。雖然該偶聯(lián)物仍表現(xiàn)出明顯的腎臟積聚,但藥物的半衰期T?相對(duì)于原Fab藥物增加了7.5倍,而且在肺、脾和皮膚中的組織/腫瘤比率相對(duì)于含有較大多分散PEG偶聯(lián)物更為有利。

 

肽(Peptides)

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將肽PEG化或?qū)EG共價(jià)連接到肽上,仍然是改善肽的DMPK特性的一種很有吸引力的方法。目前處于臨床試驗(yàn)階段的肽-PEG偶聯(lián)物包括艾塞那肽、腎上腺髓質(zhì)素和培莫沙肽(exenatide, adrenomedullin, and sihematide)。將較小的均一PEG(如dPEG)共價(jià)連接到肽上,以改變其物理化學(xué)性質(zhì)和ADMET特征,最近取得了更多成功。例如,臨床前研究表明,dPEG24 (QBD-11304)與甘丙肽和NPY肽結(jié)合可防止它們穿過血腦屏障 (BBB),從而使中樞和外周作用分離,同時(shí)促進(jìn)鎮(zhèn)痛活性。將dPEG24加入Zilucoplan的結(jié)構(gòu)中[3]也被證明具有良好的PC和DMPK特性,該療法最近獲得FDA批準(zhǔn),用于治療成人患者的重癥肌無力(gMG)。

 

小分子(Small molecules)

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早期的臨床前研究一般采用大PEG作為載體,以延長小分子的半衰期,改善疏水性小分子的水溶性,并通過被動(dòng)儲(chǔ)存來改善腫瘤靶向性。將小dPEG與小分子偶聯(lián)以改善 PC 性能或體內(nèi)性能的成功案例數(shù)不勝數(shù)。例如,于2014年獲批的,Movantik,其使用一種小而均勻的PEG7偶聯(lián)μ-阿片樣物質(zhì)拮抗劑(μ-opioid antagonist)來防止穿過血腦屏障,以促進(jìn)治療阿片誘導(dǎo)的便秘(OIC),且無中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性。

 

寡核苷酸(Oligonucleotides (ONs)

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雖然核苷或磷酸骨架的化學(xué)衍生化解決了治療性寡核苷酸的許多潛在問題,但包括反義核酸、轉(zhuǎn)義核酸、siRNA和miRNA在內(nèi)的各種核酸都被PEG化了。研究發(fā)現(xiàn),短dPEG12能夠與siRNA的有義鏈或反義鏈偶聯(lián),并且對(duì)mRNA敲除沒有不利影響;短 dPEG12 與磷酸二酯和硫代磷酸酯反義制劑連接,對(duì)基因沉默能力也沒有不利影響。因此,小 dPEG(small dPEGs) 可增強(qiáng)寡核苷酸的化學(xué)衍生作用。

 

納米顆粒(NPs)和藥物輸送系統(tǒng)(Nanoparticles (NPs) and Drug Delivery Systems)

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納米顆粒有多種形式,包括樹狀大分子聚合物、聚合納米顆粒、脂質(zhì)納米顆粒和無機(jī)顆粒。雖然它們都有特定的考慮因素,但納米顆粒表面的PEG化已被證明對(duì)大多數(shù)形式有益。其PEG化可以避開免疫系統(tǒng)的識(shí)別和清除,并減少血清蛋白的非特異性吸附。目前已經(jīng)有幾種PEG化納米顆粒在臨床得到使用(Spikevax、Comirnaty等)。另外,還有更多的PEG化納米顆粒正處于臨床試驗(yàn)階段(如Promitil、ThermoDox等),所有這些都使用2kDa的PEG。雖然這通常是多分散PEG的領(lǐng)域,但也有采用這種截留分子量的dPEG產(chǎn)品。并且大量研究表明,包括PEG長度在內(nèi)的變量可能有利于血清蛋白的吸附、通過粘液和細(xì)胞外基質(zhì)的運(yùn)輸,以及加速血漿清除過程。

 

dPEG在化學(xué)和生物學(xué)的十字路口

總而言之,dPEG技術(shù)是眾多生物偶聯(lián)療法和臨床診斷分析的基礎(chǔ)。眾多研究已經(jīng)展示了基于dPEG linker的實(shí)用性,并闡述了這種交聯(lián)劑*的靶標(biāo)特異性,其能夠改善腫瘤攝取并具有更低的毒性。使用dPEG作為連接劑(linker)、改性劑、嵌段共聚物或功能標(biāo)簽的優(yōu)勢在于它的離散性,這是傳統(tǒng)PEG所不具備的。

 

Vector Laboratories擁有深厚的技術(shù)專長和制造能力,可以幫助您設(shè)計(jì)和開發(fā)獨(dú)-特的基于dPEG的產(chǎn)品,以便將其運(yùn)用到您的偶聯(lián)方案中。通過BioDesign服務(wù),我們可以為您提供個(gè)性化的專家指導(dǎo)咨詢,將您的生物偶聯(lián)療法提升到一個(gè)新的水平。

 

文獻(xiàn)引用

① Jinming Hu., Shiyong Liu., et al. (2022). Emerging trends of discrete Poly(ethylene glycol) in biomedical applications. Curr Opin Biomed Eng, V. 24(100419), 2468-4511.

② Quiles S., Raisch K.P., Sanford L.L., Bonner J.A., Safavy A., et al. (2010). Synthesis and preliminary biological evaluation of high-drug-load paclitaxel-antibody conjugates for tumor-targeted chemotherapy. J. Med. Chem., 53(2), 586-94.

③ Giese M.W., Woodman R.H., Hermanson G.T., Davis P.D., et al. (2021). Chapter 9: The Use of Uniform PEG Compounds in the Design of ADCs. The Royal Society of Chemistry, ch. 9, 286-376. [The Royal Society of Chemistry]

④ Tiberghien A.C., Levy J.N., Masterson L.A., Patel N.V., Adams L.R., Corbett S., Williams D.G., Hartley J.A., Howard P.W., et al. (2016). Design and Synthesis of Tesirine, a Clinical Antibody-Drug Conjugate Pyrrolobenzodiazepine Dimer Payload. ACS Med Chem Lett., 7(11), 983-987. [PubMed]

 Giese M., Davis P.D., Woodman R.H., Hermanson G., Pokora A., Vermillion M. et al. (2021). Linker Architectures as Steric Auxiliaries for Altering Enzyme-Mediated Payload Release from Bioconjugates. Bioconjugate Chemistry, 32(10), 2257-2267. [ACSPub]

⑥ Tang G. Q., Tang Y., Dhamnaskar K., Hoarty M.D., Vyasamneni R., Vadysirisack D.D., Ma Z, Zhu N., Wang J.G., Bu C., Cong B., Palmer E., Duda P.W., Sayegh C., Ricardo A., et al. (2023). Zilucoplan, a macrocyclic peptide inhibitor of human complement component 5, ⑦ uses a dual mode of action to prevent terminal complement pathway activation. Front Immunol., 14, 1213920. [PubMed]

 

品牌簡介

Vector Laboratories位于舊金山灣區(qū),由Jim Whitehead博士于1976年創(chuàng)建該品牌,Vector致力于為世界各地的研究人員創(chuàng)造性能最佳的產(chǎn)品。2016年被Maravai LifeSciences品牌收購,成為其品牌一部分。Vector Laboratories是研發(fā)免疫組織化學(xué)、免疫熒光、糖生物學(xué)和生物結(jié)合的標(biāo)記和檢測試劑的先驅(qū),并已成為該領(lǐng)域市場的領(lǐng)-導(dǎo)-者。作為第-一-家開發(fā)出avidin-biotin酶復(fù)合物試劑盒(VECTASTAIN ABC試劑盒)用于免疫組織化學(xué)染色和抗熒光淬滅封片劑(VECTASHIELD® Mounting Media)用于免疫熒光染色的商業(yè)化公司,Vector已經(jīng)從世界各地引進(jìn)了600多種用于疾病和治療研究的試劑和試劑盒。Vector的設(shè)施通過了ISO 9001:2015認(rèn)證,其研究成果已被350,000多種科學(xué)出版物引用。

  

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